慢性疼痛是人类普遍的健康问题之一，影响着全球超过 30% 的人口。然而，慢性疼痛持续存在的核心机制仍不清楚。另外，慢性疼痛的发展过程中涉及到共病情绪变化，患有慢性疼痛的人通常患有抑郁症和焦虑症等共病，这反过来又加剧了疼痛的严重程度并阻碍了有效的镇痛疗治。然而，这种负面情绪变化如何加剧疼痛仍然很大程度上未知。

中脑边缘多巴胺(DA)通路支配涉及情感和动机功能的大脑区域。据报道，临床前疼痛模型和慢性疼痛患者中VTA^DA（腹侧被盖区多巴胺神经元）活性低下，并且DA通路的药理学靶向会影响慢性疼痛疗治期间对啊片类和非啊片类镇痛药的反应性。然而，DA传输是否以及如何对于疼痛感觉和情绪之间的串扰以及持续性疼痛的进展至关重要仍然未知。

在此背景下，2024年1月3日，西安交通大学王昌河教授研究团队在Nature Neuroscience上发表题为“An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences”的文章揭示了ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA-ACC^Glu正反馈环路介导持续性疼痛和共病焦虑抑郁样行为的进展和维持。

首先，作者在小鼠中建立了坐骨神经分支损伤（SNI）的慢性痛模型，该模型小鼠在von Frey试验和冷热板测试中表现出多种痛觉过敏，同时在旷场测试(OFT)，高架十字迷宫(EMP)，明暗箱测试以及糖水偏好和强迫游泳测试中也显示出焦虑和抑郁表型。接着作者通过全细胞膜片钳记录观察到SNI小鼠的VTA^DA神经元兴奋性在神经性疼痛的维持期降低；利用电化学方法也记录到VTA^DA在下游脑区中分泌的DA减少。同时，化学遗传抑制正常小鼠的VTA^DA 神经元会诱发疼痛过敏和负性情绪，而激活SNI小鼠的VTA^DA 神经元则会缓解慢性疼痛及其诱发的负面情绪。另外，通过逆行病毒示踪的方法发现前扣带回(ACC)兴奋性ACC^Glu神经元到VTA的投射。化学遗传激活正常小鼠ACC^Glu-VTA投射会诱发行为痛觉过敏以及焦虑样行为。反过来抑制ACC^Glu-VTA投射能够缓解SNI诱导的痛觉过敏和共病情绪反应。

考虑到神经性疼痛维持过程中VTA^DA神经元活性降低，作者提出兴奋性ACC输入可能通过激活局部VTA^GABA中间神经元来影响VTA^DA神经元活性。为此，作者通过病毒标记的方法发现VTA中大多数ACC^Glu神经元与VTA^GABA中间神经元共定位。接着通过化学遗传，药理学以及电生理方法，证明ACC^Glu神经元能够通过兴奋VTA^GABA神经元来间接抑制VTA^DA神经元的活性，从而介导慢性疼痛及其伴发的负面情绪。这些结果表明ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA环路介导慢性疼痛及相关负性情绪改变。

介于VTA^DA神经元对小鼠痛觉反应的调控作用，作者进一步通过病毒示踪发现VTA^DA神经元还可以反向直接投射到ACC，且SNI小鼠中VTA^DA-ACC投射的兴奋性降低。此外，通过病毒标记策略，作者还发现在ACC中，VTA^DA神经元与初始的ACC^Glu-VTA神经元之间存在突触连接，这证实了VTA^DA-ACC^Glu–VTA环路的结构。接下来，通过化学遗传和电化学的方法实时监测到VTA^DA-ACC投射被激活时SNI小鼠ACC中的DA释放减少。而在ACC中局部应用DA降低了ACC-VTA神经元的放电率，使用氟哌DING醇（D2R受体拮抗剂）消除了这种效应。这些发现表明VTA^DA神经元通过D2R投射来调控ACC^Glu-VTA神经元。在功能研究中，化学遗传抑制VTA^DA-ACC神经元足以诱发小鼠焦虑样行为和痛觉过敏。而反之激活则会缓解SNI小鼠的疼痛过敏以及焦虑样和厌恶行为。这些发现表明 VTA^DA-ACC^Glu-VTA发送正反馈信号，以传达情绪变化的反馈信息。

结合以上结果，作者进一步通过多重示踪病毒标记结合光遗传以及电生理记录的方法验证了ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA-ACC^Glu正反馈闭环环路中的功能连接。并且通过在体双光子Ca²⁺成像结合化学遗传和光遗传发现，抑制VTA^DA-ACC神经元会增加ACC^Glu-VTA神经元的兴奋性，这与神经性疼痛期间VTA投射的ACC神经元兴奋性增加一致。同时，在自由移动的小鼠中，光遗传激活VTA^DA-ACC神经元末端显著缓解了SNI诱导的痛觉过敏和共病焦虑样行为。这些发现证明了 ACC-VTA-ACC 正反馈闭环环路在维持持续性疼痛和共病情绪变化中的关键作用。

文章来源

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01519-w

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