啮齿动物中有一个众所周知的生理模式是发情周期。与人类月经周期一样，发情周期的特征是卵巢hormone水平波动，如雌二醇（E2）和孕酮（P4）（Ajayi＆Akhigbe 2020）。

发情周期一直是不研究雌性受试者的借口：由于卵巢hormone在整个周期内的浓度不同，雌性被认为变化太大而无法研究（Wald & Wu 2010）。然而这种思路不准确，因为在大鼠和小鼠中的两项集合分析表明，无论发情周期如何，雌性在行为、生理和细胞测量方面并不比雄性更易变（Becker et al. 2016, Prendergast et al. 2014）。除了不准确外，这种思维方式对自然生理的雌性不利，因为她们的生物学在科学名义上被忽视了。循环的卵巢hormone可能会影响某些行为，使研究雌性及雌性动物在周期不同阶段的行为成为值得探究的方向。在本节中，我们评估了自然循环的卵巢hormone影响雌性啮齿动物不同类型学习的途径。根据本综述对生理因素的关注，我们只讨论自然循环的雌性，而不是卵巢切除的雌性或用E2或P4 treatment的雌性。

恐惧条件反射和消退

恐惧条件反射和恐惧消退是恐惧相关病疾研究的基础，如创伤后应激障碍（PTSD）（Maren等人，2013）。在恐惧条件反射中，中性刺激或CS（如音调）与厌恶的非条件刺激（US）（如足部电击）配对。在几次呈现CS和US后，啮齿动物学会害怕CS本身。这种范式可以洞察恐惧记忆和联想是如何形成的，可以帮助科学家了解创伤相关精神病疾是如何在人类中发展的。恐惧条件反射后，啮齿动物可能会经历恐惧消退，其中先前学习的CS在没有US的情况下多次呈现。啮齿动物随后了解到CS不再预示着US，他们对CS的恐惧减少了。恐惧消退是暴露疗法的良好模型，暴露疗法是人类创伤后应激障碍有效的treatment方法之一（VanElzakker等人，2014年）。

由于创伤后应激障碍在雌性中比在男性中更普遍（Haskell等人，2010年；Kline等人，2013年），一些研究调查了自然循环的卵巢hormone对恐惧条件反射和消退的影响。在一篇论文中，Milad等人（2009）表明，在发情前期经历听觉恐惧消退的雌性大鼠比在发情周期的低E2阶段经历消退学习的雌性大鼠对消退记忆的回忆更好。各种研究都注意到了这种现象，即高内源性E2水平有助于恐惧消失（Graham&Scott 2018，Lebron-Milad&Milad 2012，Maeng等人2017，Milad等人2009）。

关于发情前期恐惧条件反射是否会影响恐惧记忆的研究结果各不相同，一些研究表明它没有影响（Milad等人，2009年），而另一项研究报告称，高E2会阻碍恐惧条件反射（Kobayashi等人，2020年）。此外，虽然大多数研究发现发情前期灭绝会导致更好的记忆，但一项研究发现，发情前期灭绝的雌性大鼠比低E2大鼠具有更快的灭绝学习速度（Blume等人，2017）。

条件性恐惧，XR-XC404，上海欣软

E2在改善恐惧消退中的作用可能不会超出巴甫洛夫条件恐惧调节的范围。一项关于条件恐惧增强惊吓的研究发现，在发情前期或发情后期经历过恐惧消退的雌性在消退记忆方面没有差异（Voulo & Parsons 2019）。此外，E2对听觉恐惧消退的有益影响并非在所有雌性群体中都可见。例如，青春期雌性实际上显示出与E2相反的效果，因此发情前期消退的雌性比低E2阶段的雌性具有更差的消退记忆（Perry et al. 2020a,b）。此外，发情前期对恐惧消退的有益影响仅用于未产大鼠，因为初产大鼠在发情前期消退时没有更好的消退记忆（Tang & Graham 2020）。这表明E2对恐惧消退的影响取决于年龄和生殖状态。

虽然E2对恐惧条件作用和消退的影响已被广泛报道，但关于自然循环P4的影响的研究很少。一些研究报告说，恐惧条件作用或消退没有受到影响（Seligowski等人，2020），一项研究发现，唾液样本中的hormone水平显示，低E2，但不是P4，与消退期间较高的恐惧反应有关（Wegerer等人，2014）。

另外一些人认为，P4和E2可能会影响恐惧条件作用和消退（Ney等人，2019；Seligowski等人，2020），并呼吁研究人员在其研究结果中报告E2：P4的比率（Seligowski等人，2020）。Wegerer等人（2014）假设，创伤时E2和P4水平较高，解释了为什么PTSD在雌性中更普遍。

综上这些数据显示，在消退学习期间，雌性大鼠体内的高水平E2可以改善消退记忆。然而，这种效应仅在听觉恐惧条件反射和消退中被报道，可能不适用于其他形式的消退或除成年未生育大鼠以外的动物。

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